5．果物の機能性に関する研究動向

b． 発がん抑制効果の高い果実成分

果実は二次代謝成分の宝庫で、非栄養性機能性物質として人の健康維持増進に役立つポリフェノール類、フラボノイド類、カロテノイド類、クマリン・フロクマリン類、テルペン類、アクリドン類など多様な化合物を含んでいます。これらの中には、発がん抑制作用が認められる成分も数多くあります。動物の化学発がんモデルを利用した十分な研究成果が蓄積している成分も多く、また作用機序を分子生物学的に確認した研究もなされています。現段階では臨床ヒト介入研究まで進んだ例はなく、人でどのような作用が出るかは不明ですが、がんの化学予防へつながる成分になるかもしれません、ここでは近年、特に我が国で動物実験レベルのデータが蓄積したカンキツ由来成分のβ-クリプトキサンチン（β-CRP）、ノビレチン（NOB）、オーラプテン（AUR）と外国で研究が進んでいるブドウのリスベラロール（RES）について紹介します。

(1) β-クリプトキサンチン（β-CRP）

β-CRPはヒト血液中に高濃度に存在する6種類のカロテノイドのうちの一つで、果実特にウンシュウミカンに多く含まれます。二つのイオノン環の一方に水酸基を有し、β-カロテンやリコペンのような炭化水素系の極性の低いカロテノイドとルテインやゼアキサンチンのように両方のイオノン環に水酸基を持つ極性の高いカロテノイドとの中間的な性質のカロテノイドです。その機能については、カロテノイドと一括りに考えられてきましたが、近年の症例対照研究で血中β-CRP濃度あるいはβ-CRP摂取量とがん発症率との間に負の相関、すなわちβ-CRP高摂取者（血中高濃度者）ほどがんの発症率が低いという結果が発表されています 1-6)。他のカロテノイドや抗酸化成分の効果を大きく上回っているのは興味深い点です。

ウンシュウミカンが特に優れたβ-CRPの供給源であるため、ウンシュウミカンをよく食べる我が国では、その習慣のない諸外国に比べ、血中β-CRP高濃度者が多いことが注目されます 7)。β-CRPの発がん抑制効果はマウス皮膚（塗布によるプロモーション抑制、飲用によるイニシエーション抑制）、ラット大腸（短期：aberrant crypt fociの発生抑制、長期：腫瘍発生の抑制）、マウス肺の5種類の実験で認められています 8-11)。これらの抑制作用は0.0025％の低濃度で効果が認められています。精製したβ-CRPによる研究のほか、β-CRPを高濃度に含むパルプ（果汁製造時に発生する残渣）やウンシュウミカン果汁飲料を用いて実施された研究もあり、大腸、肺で発がん抑制作用を認めています 12-14)。

(2) ノビレチン(NOB)

フラボノイドは多数の水酸基を有することが特徴です。カンキツ類にはその水酸基がメトキシ基で置換されたメトキシフラボノイドが存在します。その一種がNOBで、6個のメトキシ基を有し、特にカンキツ果皮の精油中に高濃度に含まれます。発がん抑制作用を含め、近年多様な生理作用が明らかになってきました。

NOBはマウス皮膚、ラット大腸（短期：上述）で発がん抑制効果が認められています 15-17)。また、最近大腸（長期：上述）での抑制効果も認められています。肝臓では促進と相反する結果が得られています。発がん抑制の有効濃度は混餌投与で100ppm程度です。NOBの特徴は発がん抑制だけではなく、がん細胞の浸潤・転移を抑制することで 18), 19)、試験管レベルでは、細胞外基質（ECM）の分解に関わるマトリックスメタロプロテアーゼ_9（MMP-9）の産生抑制、マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター（HIMP-1）産生促進が明らかにされています。動物個体レベルでは胃がん細胞の腹膜播種巣の生成抑制（すなわち、浸潤・転移抑制）が明らかにされています。NOBは、ラット、モルモット肝ミクロゾームにより代謝を受け、メチル基が外れ極性が高まります 20)。NOBと代謝産物について、RAW264.7マクロファージでの、LPS-誘導 NO 産生、iNOS、COX-2タンパク発現を検討したところ、代謝産物は、NOBより強い抗炎症作用を示しました 21)。前立腺がんを発症するトランスジェニック（TRAP）ラットに対して、NOBとAURの発症抑制作用を検討した結果では、前立腺がんは抑制されませんでしたが、その発生数が抑制されており、腺がんの前段階から腺がんへの進展を抑制することが示されています 22)。

(3) オーラプテン(AUR)

クマリンもフラボノイドと同様、カンキツでは他の植物由来のものとは異なる構造のものが含まれています。すなわち、側鎖に多様な炭化水素鎖を有するクマリン類で、AUR（7-geranyloxy coumarin）もその一つです。AURは抗菌作用が知られていましたが、近年発がん抑制作用の研究が進み 23-30)、後述のように食品由来の抑制物質としては後述のリスベラトロールに次いで多くの研究蓄積が得られています。

(4) リスベラトロール(RES)

ブドウやピーナツに含まれるファイトアレキシン（植物の病原菌防護物質）の一種で、スチルベンという化合物の一種です。RESは多数の動物実験が実施されています。いずれも優れた発がん抑制効果が得られ 31-37)、ヒトレベルの臨床介入試験に備えて、毒性試験も開始されています。RESはぶどう酒製造工程の副産物として大量・安価に得られることから、植物由来の発がん予防物質としては近年最も注目を集めています。