a． がん

「食物・栄養とがん予防に関するこの10年の変化」

食生活とがん予防については、多くの人が関心を持っています。世界がん研究基金、米国がん研究所は、1997年に「食物・栄養とがん予防：国際的な展望」（Food, Nutrition and the Prevention of Cancer: a Global Perspective）1)を発表し、研究事例が不足している臓器を除き、多くの臓器で果物・野菜の摂取によるがん予防効果は確実であろうという見解を示しました。上記の報告書の時点では約4000の文献をもとに検討がなされましたが、その後10年の間に、食物・栄養とがん予防に関する研究報告は約3000増加しました。「食物・栄養とがん予防：国際的な展望」でとりまとめられた研究の多くが症例対照研究（case-control study：がん患者群と同様な条件にある健常者群間での比較）だったのですが、その後、症例対照研究より信頼性が高いとされている大規模コホート研究(cohort study：研究開始時にベースラインとして生活習慣、健康事象などを事前に調査したグループ内でのがん発症者群と健常者群での比較)の研究成果が相次いで報告されるようになりました。これらの大規模コホート研究の結果では、野菜・果実の摂取とがん予防との間に統計的に有意な関係が認められる例が少ないことが分かってきました。世界各国から報告された果物とがん予防に関する多数の疫学研究結果を解析し、症例対照研究とコホート研究の違いが検討されています2)。わが国ではどうかといいますと、文部科学省科学研究費による大規模コホート研究（JACC）と厚生労働省研究班による多目的コホート研究（JPHC）が実施されており、近年、食生活とがん予防に関する研究結果が相次いで発表されています。以下にまとめます。胃がん：死亡率と果物摂取に関連は見られない（JACC）3)。少量の摂取でわずかにリスクを軽減するが、大量摂取しても効果はそれほど高まらない（JPHC）4)。肺がん：男性の喫煙者に限ってリスクを軽減する（JACC　詳細を後述）5,6)。リスク軽減効果はない（JPHC）7)。大腸がん：リスクを軽減しない（JPHC）8)。尿管、膀胱がんなど：リスクを軽減（JACC）9) 。このように日本人を対象としたコホート研究の結果も海外のそれと同様で、果物の発がんリスク軽減は一部の限られた臓器にしか認められていません。果物・野菜についての発がんリスク軽減効果はあるにはあるものの、そのための必要量は比較的少量で、多くの人はその程度は普通摂取しており、コホート研究では大きな効果としては現れてこないと考えられます3)。

食物・栄養とがん予防に関する専門家の見解については、世界的機関から報告が出ています。WHO（世界保健機構）とFAO（世界農業食料機構）から、2003年に食物・栄養と慢性疾患予防に関するエキスパート・コンサルテーションの報告10)、IARC Handbook of Cancer Preventionに関する検討評価委員会11)から、食生活によるがん等の生活習慣病の予防に関する報告書でまとめられています。これらの内容は邦文として総説12)で紹介されています。加えて、2007年に世界がん研究基金から、「食物、栄養とがん予防：国際的な展望¬−第２版」13)が報告されました。さて、これらの報告では野菜と果物によるがん予防効果はどのように評価されているのでしょうか。「食物・栄養とがん予防：国際的な展望」の1997年版での評価よりも控えめになり、食道、胃、大腸、肺でのがん予防作用は、「確実：convincing」から「おそらく：probable」になっています。このように、がんの予防因子としての食物・栄養の効果については、説得力がいささか減じたようにも思えます。しかし、報告書ではいろいろな種類の野菜（デンプンを含むジュガイモなどを除く）や果物を、個人目標として毎日少なくとも400グラム（人口平均としては600グラム）食べることを推奨しています。その根拠としてやはり、がん予防効果は確実とはいえないものの、果物では食道、胃、大腸、肺がんの予防が期待できること、また含まれている栄養素、カロテノイドなどの植物成分、食物繊維にも予防効果が期待できることにあります。さらに、果物には循環器系疾患など他の疾患の予防が認められていることもあげられます。がんの予防には、喫煙や飲酒などの危険因子をさけることに加え、適切な体重を維持し、適度な運動を行うことが肝要です13)。動物性の食品の摂取は肥満につながりますが、果物や野菜の摂取を増やすことにより動物性食品の摂取を抑えることができるので、適切な体重維持にも果物や野菜の摂取が重要なのです。このように、食生活は、広がりを持ったもので相互に関わりがあります。生活習慣全体からがん予防をみると、果物の摂取は重要な意味をもっていると言えるでしょう。

「果物の肺発がんリスク軽減効果」

果物の肺がん予防については、上述のように「おそらく」という判定ですが、少し詳しく述べてみます。まず、ヨーロッパ10カ国47万人にのぼる被験者で、10年間に1,074人の肺がん患者が見られた大規模コホート研究（EPIC研究）で、リスク軽減効果が認められています（相対危険率0.60、ｐ値0.0099）14)。さらに、このコホートのその後の調査では野菜には認められないのに、果物にはリスク軽減効果が認められることが示されています。一方、ヨーロッパ各国の８カ所のコホート研究を総合して解析した例（総計43万人、発症者3,206人）でも、軽減効果が認められています（相対危険率0.77、ｐ値0.001）15)。この場合にも野菜にはリスク軽減効果は認められていません。

　近年肺がんの罹病率が上昇している我が国に目を転じてみます。肺がんによる死亡率は男性では１位、女性では３位です。上述のJACC 研究は４万人弱でヨーロッパの10分の１の規模の集団ですが、JACC研究では、血中カロテノイド（α-カロテン、β-カロテン、β-クリプトキサンチン、リコペン）を測定しており、高濃度群においてリスク軽減効果を示しています（オッズ比：0.28〜0.46）16)。興味深いのは喫煙男性でのみに観察されていることです。喫煙による高度の酸化ストレスに、抗酸化作用を有するカロテノイドが対抗することで、発がんリスクを軽減すると考えることができます。ところで、カロテノイドのうちβ-クリプトキサンチンに特異的に発がんリスク軽減効果を認めた報告が多く見られます。たとえば、７つのコホート研究のpooled analysisでカロテノイドのうちβ-クリプトキサンチンのみがリスク軽減効果を持つとする報告17))があるほか、やはりβ-クリプトキサンチンのみがリスク軽減効果を示すという報告があります18,19,20)。カロテノイドのうち、β–クリプトキサンチンのみに肺がん予防効果があることから、その理由を明らかにすべく、作用機序研究が行われました。その結果、β–クリプトキサンチンが肺がん関連細胞（A549、BEAS-2B）の増殖を抑えること、増殖を抑えられた細胞は細胞周期の細胞分裂前のDNA合成期であるS期が少なくなり、停止期のG1/G0期が多くなっていることが明らかになりました。また、発がん抑制効力があるとされるレチノイドの受容体の活性を高めることが明らかにされています21)。β–クリプトキサンチンは肺がんに対して有望な発がん予防物質であるとしていますが、カロテノイドの中でβ−クリプトキサンチンに特異な現象であるかどうかは明らかにされていません。

　疫学研究ではβ−クリプトキサンチンに肺発がん抑制効果が認められるのですが、この効果はβ-クリプトキサンチンそのものによるとともに、このカロテノイドの主たる供給源がカンキツである22,23)ことを考えると、カンキツ果実、加工品に豊富に含まれるビタミンＣやフラボノイド類を含めての総合的な効果かもしれません。リウマチに関するコホート研究で同様な考察（抗酸化成分のうちβ−クリプトキサンチンのみにリウマチ罹病リスク軽減効果が認められるが、β−クリプトキサンチンと同時に摂取しているカンキツ機能性成分の効果も考える必要がある）を行っています24)。また、β−クリプトキサンチンなどカンキツ成分に踏み込んだ研究ではありませんが、果物のうち、カンキツに特に優れた肺発がんリスク軽減効果を認めたとする報告もあります25)ので、β−クリプトキサンチンとカンキツ機能性成分の複合的な効果によって肺発がんが抑制されるという推察もできます。

　肺がんに関して興味深い例がさらに３題報告されています。まず、肺がんを発症した人に対しても果物や野菜摂取は意義があり、予後が改善された26)とされています。また、果実を摂取することによって喫煙者の発がんをどれだけ減らすことができるかを試算し、10万人あたり450人程度が肺がんになるコホートで、果実などの植物性食品を十分に摂取していれば70〜80人が肺がんにならずにすむとされています27)。3例目の研究はもっと複雑です。喫煙が誘発する肺がんは活性酸素や活性窒素によってDNAが損傷をうけることが発がんのきっかけになるので、DNAの損傷を修復する酵素はがん予防に重要な役割を果たしています。この酵素には多型（酵素蛋白の一部のアミノ酸の種類が異なるタイプ）があり、この酵素中の特定の場所に、ある種のアミノ酸を持つ人だけに果実による発がんリスク軽減作用があるとしています28)。果物・野菜のがん予防効果をこのような観点から見直すと、予防効果が強く現れる人がいるのかもしれません。

　以上紹介したように、肺がんにおける果物の発がんリスク軽減に関する研究成果は多様です。他の臓器とは違い、果物のリスク軽減効果は明らかに存在するように思われます。なぜ、肺がんに限って果物のリスク軽減効果が存在するかについては更なる研究が必要ですが、喫煙による強い酸化ストレスが果物によってある程度軽減されることと関係があり、加えてβ−クリプトキサンチン（あるいは他の成分）の特異な作用も関与しているかもしれません。一方で、肺がんとは異なり、発がんに酸化ストレスの関与が低いタイプのがんについては、果物による発がんリスク軽減効果は限られるのかもしれません。